(卫生时报记者张赫·许婷婷·孙宝光)“当诺贝尔生理医学奖上台时，所有的观众立刻沸腾了！”

2019年10月7日，中日医院中西医结合部的年轻肿瘤学家刘猛在约翰·霍普金斯大学交流研究，见证了这一世界医学关注的时刻。

由于发现了细胞如何感知和适应氧气供应，美国达纳-费伯癌症研究所的癌症研究员威廉·凯琳(william kaelin)、牛津大学和英国弗朗西斯·克里克研究所的临床科学家彼得·拉特克利夫(peter ratcliffe)和美国约翰·霍普金斯大学医学院的遗传学家格雷格·塞门扎(gregg semenza)分享了2019年诺贝尔生理医学奖。

获奖者葛雷格，塞门扎发言:刘猛，中日医院肿瘤科

术语“氧气感知”一夜之间闪过。为什么研究细胞对氧气的感知如此重要？这项研究和普通人有什么关系？

众所周知，包括人类在内的动物没有氧气是无法生存的。然而，我们对氧气的需求必须达到微妙的平衡。缺氧，我们会窒息而死；如果氧气太多，我们会再次中毒。如何控制这个“开关”来控制氧气平衡？

他们发现这个反应的“开关”是一种叫做缺氧诱导因子(hif)的蛋白质。举一个众所周知的例子，许多人去西藏，由于缺氧而患有高原反应、头晕和不适。然而，长期以来，藏人在这种环境下能够正常生活和繁殖。那么西藏人和平原人有什么区别呢？你为什么能适应？

近年来，中外科学家对生活在高原上的藏族人的基因进行了测试，发现他们中的许多人携带着重要的基因突变。突变基因是细胞氧感应反应途径中的一个重要基因:hif2a(缺氧诱导因子2a)。

北京大学药学院客座教授、杜克大学癌症生物学博士李志忠表示，正是细胞缺氧反应途径基因的变化使西藏细胞具有独特的氧感应反应，能够更好地适应缺氧的高海拔生活。

这就像你热的时候脱衣服，渴的时候喝水一样。我们体内的细胞也需要适应微环境的变化，细胞也需要进行适当的调整。

氧含量不足(缺氧)是细胞经常遇到的一种微环境变化。细胞需要知道它们是缺氧的。他们需要做出相应的改变，调整细胞中的信号，并做出积极的反应，如促进红细胞的生成，以避免缺氧引起的严重细胞损伤。同时，他们还需要尽可能努力恢复氧气供应和改变缺氧状态。感知氧浓度状态并进行调整是“细胞氧感知途径”的核心。

这项获得诺贝尔奖的研究的意义不仅在于揭示这一奥秘，还在于它的临床应用和对患者的益处。

诺贝尔奖评选委员会在其评论中说，“这是一项非常重要的基础研究。三位获奖者揭示了氧气在细胞中是如何工作的，以及整个人体是如何适应环境变化的。它们可以解释新陈代谢、免疫力、人体对高海拔的适应、呼吸等问题。我们还可以进一步讨论相关疾病的治疗，如缺血、癌症、中风、感染、伤口愈合、心力衰竭等。通过这个机理研究。

获奖专家将他们的研究集中在hif-1在癌症、缺血和慢性肺部疾病中的作用。刘猛告诉《卫生时报》，一方面，它通过切断肿瘤生长所需的氧气供应，为开发杀死癌细胞的药物铺平了道路；另一方面，它也将有助于开发药物来保护受诸如动脉疾病等疾病影响的组织在低氧水平下存活。

例如，李志说，一旦细胞缺氧，它们将激活“细胞缺氧反应”，并进行全面调整。如果药物激活细胞对缺氧的反应能够发展，它可能刺激细胞分泌信号分子，从而增加体内的携氧能力并改善贫血症状。然而，如果开发出抑制缺氧诱导因子的药物，癌细胞往往会长期处于缺氧状态，从而真正“饿死癌细胞”。

王婷，上海仁济医院血液学家，2012年12月至2014年3月在塞门扎约翰霍普金斯大学实验室工作。在她一年多的工作中，她作为第一作者发表了一篇科学论文，塞门扎作为通讯作者发表了论文。这正是hif在乳腺癌领域的机制研究。得知这位美国老师获得诺贝尔奖后，王婷直言不讳地说她“名副其实”。

中国医学科学院、北京协和医院研究所和天然药物活性与功能国家重点实验室也在2014年发表了一篇题为《缺氧诱导因子1抑制剂抗肿瘤研究进展》的文章。指出肿瘤细胞适应缺氧可引起临床治疗耐受性、生长增殖、侵袭和转移，最终缩短患者生存时间。了解缺氧诱导因子的特性、信号通路和耐药性的作用是开发新的抗癌疗法的关键。

诺贝尔奖授予后，英国剑桥大学和瑞典卡罗林斯卡研究所的生理学家、诺贝尔大会成员兰德尔·约翰逊(randall johnson)表示，这些新发现将通过切断新型抗癌药物研发的供应，实现控制肿瘤的目标，给数百万患者带来益处，给患者带来希望。

值得一提的是，这是源于三人的重要发现——缺氧诱导因子(hif)，这是世界上第一种缺氧途径新药，超过了美国、日本和欧洲，也是第一个获准在中国上市治疗透析患者肾性贫血的药物。

2019年7月，上海瑞金医院肾内科陈楠教授为通讯作者，他对肾性贫血最新治疗药物罗莎达(Rosastad)的两项研究结果也发表在《新英格兰医学杂志》上。

据《新英格兰杂志》中文版《新英格兰医学前沿》副主编赵建飞介绍，该创新药物的关键2期和3期临床试验主要由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科主任陈楠教授领导的中国团队领导。

在诺贝尔生理医学奖宣布之前，缺氧诱导因子的临床应用在肾性贫血的治疗上取得了新的突破。复旦大学附属华山医院肾内科主任郝传明教授是参与研究的人员之一，他说:“这是中国团队的工作，我认为这是迈向诺贝尔奖的第一步。”

陈楠教授在接受《健康时报》记者采访时指出，如果不及早发现肾性贫血，不坚持标准化治疗，慢性肾病向终末期肾病的进展将会加快，透析风险、心血管疾病风险和死亡率也会增加。

去年底，在第一届交易会上大出风头的罗克沙斯塔被批准在中国上市，用于慢性肾病透析患者的贫血治疗。罗萨斯塔德的批准成功实现了三个“第一”创新突破，成为第一个采用全球创新机制hif的国家，第一个在中国孵化的国家，也是第一个在中国被批准为世界上第一个原创研究药物的国家。

阿斯利康(AstraZeneca)全球生物制药研发执行副总裁mene pangalos作为该药物的推广者，表示如果没有这三位科学家的突破性发现，许多慢性肾病患者将无法享受这种创新治疗。

目前肾性贫血的主要治疗方案仍然是红细胞生成素和铁的联合注射，罗红霉素的上市为慢性肾病引起的贫血患者提供了一种新的治疗方法。此外，骨髓增生异常综合征引起的贫血等新适应症也正在中国和世界各地进行临床试验。

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